Magyarország megújul

Projekt címe: Kinázgátló hatóanyagok fejlesztése vesefibrózis diabeteszes nephropátia kezelésére
Projekt időtartam: 2012.12.01.-2015.05.31.
Támogatás összege: 234 248 237
Projekt összköltsége: 318 870 430
Támogatás intenzitása: 73,46 %

A tervek szerint zárult a KMR_12-1-2012-0074-es kutatási projekt

Az eredmények ismertetésével, megvitatásával zárult a „Kinázgátló hatóanyagok fejlesztése vesefibrózis és diabéteszes nefropátia kezelésére” c. projekt. A zárórendezvényre a Novotel Hotelben került sor május 28-án. A konferenciát prof. Kéri György, a Vichem Chemie Kutató Kft. ügyveztő igazgatója nyitotta meg, majd Dr. Vannay Ádám (SE), Dr. Szántai-Kis Csaba (Vichem), Dr. Csala Miklós (SE), Dr. Hajdú István (Pharma-Trend) és Dr. Végh Barbara (MTA TTK EI) tartott összefoglaló prezentációt.

A vesefibrózis és a diabéteszes nefropátia kezelésére alkalmas hatóanyagok fejesztésére 2012-ben a Vichem Chemie Kutató Kft., az SE. I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, az SE Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézete, az MTA Enzimológiai Intézete, valamint a Pharma-Trend Kft. konzorciumot hozott létre.

Az elmúlt évek romló statisztikái szükségessé teszik a fibrózis okozta betegségek és terápiák minél szélesebb körű feltárását. Mint ismeretes, az Amerikai Egyesült Államokban az 1991-es 209.000-ről 2004-re 472.000-re nőtt a krónikus vesepótló kezelésben részesülők száma. A helyzet Európában hasonló, évente mintegy negyedmillió beteg szorul erre a radikális beavatkozásra. A felnőttkori krónikus veseelégtelenség leggyakoribb oka a diabétesz mellitusz (DM), illetve a hozzá kapcsolódó metabolikus szindróma (MSZ). Az MSZ kialakulásában jelentős az endoplazmatikus retikulumot (ER) érintő stressz hatására létrejövő jelátviteli válasz, az ún. unfolded protein response (UPR). Az ER-ből a stressz nyomán, illetve az UPR kapcsán aktiválódó jelátvivő molekulák (jellemzően kinázok) jelentősen módosítják a jelátviteli utak működését, így a sejtek metabolikus és proliferációs jelpályáinak működését. Tehát a vesefibrózis terápiás célpontjait a sejtek érintett metabolikus és proliferációs jelpályái jelenthetik. A progresszív vesebetegségek, így a diabéteszes nefropátia is szöveti fibrózishoz és a vesefunkció beszűküléséhez vezet. A vese fibrotikus átalakulásában központi szerepet játszanak a miofibroblasztok, melyek szöveti proliferációjuk, kollagén-I és -III termelő képességük révén a vesehegesedés effektorsejtjeinek tekinthetőek. Mind a DM patomechanizmusában, mind a miofibroblasztok aktivációjában és proliferációjában fontos szerepet töltenek be különböző kinázok (pl. JNK1/2, AKT1). Mivel a Vichem Chemie Kutató Kft. több mint két évtized óta elkötelezetten foglalkozik kinázgátló hatóanyagok fejlesztésével, tesztelésével, gyártásával és bevezetésével a gyógyszerpiacra, méltán választották a konzorciumvezető szerepére.

A jeles kutatókból álló öt konzorciumi csapat a munka során sikerrel fejlesztett ki sejtes rendszerben és állatkísérletben is hatékony molekulacsaládot a diabéteszes nefropátiában beszűkülő vesefunkció, illetve a vesefibrózis kezelésére.

Az eredményeken túl számos további kérdés és lehetőség vetődött fel a közös kutatás során, amely egy esetleges további együttműködés lehetőségét is felvetette.

2015 május 29.

Molekuladömping a KMR-12-ben

Több mint 20 molekulát, valamint az esedékes negyedik kinázt is előállították a vállalásoknak megfelelően a KMR-12-0074-es pályázat negyedik szakaszában a résztvevők. A vesefibrózis és diabéteszes nefropátia kezelésében hasznosítható kinázgátló hatóanyagok fejlesztésére a Vichem Chemie Kutató Kft. vezetésével a SE. I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, az SE Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet, az MTA Enzimológiai Intézete, valamint a Pharma-Trend Kft. fogott össze.

Csaknem három órás szakmai egyeztetéssel zárult 2014. november 21-én a KMR-12-0074-es pályázat negyedik szakasza az SE I. sz. Gyermekklinikán. A pénzügyi helyzet elemzését követően a partnerek beszámoltak az eddigi kutatási eredményekről.

A Vichem több mint húsz molekulát állított elő a kémia fejlesztések ezen ciklusában. A Semmelweis Egyetemen meghatározták a Vichem által előállított vegyületek ADME-Tox tulajdonságait, valamint folytatódtak az in vitro/in vivo tesztelések.

Az MTA TKK előállította a projekt során kiválasztott negyedik kinázt bakulovírus rendszerben, míg a Pharma Trendnél folytatódott a kiválasztott kinázok szerkezetvizsgálata.

Végezetül dr. Vannay Ádám, dr. Szántai-Kis Csaba, dr. Hajdú István, dr. Végh Barbara, dr. Vántus Tibor vezetésével az utolsó etap feladatainak a megbeszélése kezdődött, ahol hosszas egyeztetést követően választották ki a legoptimálisabb stratégiai lépéseket, melyek egy sikeres szabadalmi beadvány összeállításához vezetnek.

2014 november 21.

Sikeres szakasz zárás

Az eddig elvégzett munkáról és a további teendőkről esett szó azon a megbeszélésen, amelyet 2014. február 14-én a KMR-12-0074-es pályázat második szakaszának zárásaként tartottak az SE I. sz. Gyermekklinikán. A vesefibrózis és diabéteszes nefropátia kezelésében hasznosítható kinázgátló hatóanyagok fejlesztésére a Vichem Chemie Kutató Kft. vezetésével a SE. I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, az SE Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet, az MTA Enzimológiai Intézete, valamint a Pharma-Trend Kft. fogott össze.

A megbeszélésen a pénzügyi beszámolókat követően a kutatási eredményekről dr. Vannay Ádám, az I. sz Gyermekklinika Kutatólaborának vezetője számolt be. Eszerint ebben a ciklusban az előző munkaszakasz eredményeire támaszkodva folytatódott a vesefibrózisban releváns célpontok azonosítása, valamint a kiválasztott hatóanyagok tesztelése az első munkafázis során beállított in vitro és in vivo modelleken. A kutatók ugyancsak vizsgálták a hatóanyagoknak a fibroblasztok proliferációjára, illetve kollagén termelésére kifejtett hatásait.

Zajlott a ROCK-1 kináz enzim klónozása és expressziója is. A fehérje rekombináns előállítása során kísérletek folytak a fehérje teljes hosszúságban történő expressziójára, valamint csak az aktívitásért felelős kináz domén önálló expressziójára is. Az expressziós vektor a korábbi munkaszakaszban a Pharma-Trend Kft. által előállított kettős jelöléssel ellátott vektor, amely lehetővé teszi a degradációs termékek elválasztását az intakt fehérjéktől.

A Pharma-Trend Kft. feladata az Aurora kináz és a fehérje nagyobb léptékű előállítása. A munka során az Enzimológiai Intézet által átadott kísérletekre alapozva, de a korábban ismertetett kettős jelölt vektorba átültetett génszakasz által kódolt fehérje rekombináns expressziója történik.

A Vichem Chemie Kutató Kft.-ben folytatódott a vesefibrózisban releváns molekuláris célpontok azonosítása, s hamarosan megkezdődik a már azonosított célpontok előállítása és a cég molekulakönyvtárának szűrésére alkalmas in-vitro esszék beállítása, miközben új gátlószerek tervezése és előállítása történik e célpontok ellen.

A beszámolót követően a résztvevők megvitatták a további együttműködés lehetőségét a Horizont 2020-as pályázati konstrukciókban.

A találkozón Kéri György professzor, Tulassay Tivadar professzor, Závodszky Péter professzor, valamint az I. Gyermekklinika igazgatója, dr. Szabó Attila is részt vett.

2014 február 14.

Zökkenőmentes együttműködés

Második szakaszához ért az új kinázgátló hatóanyagok fejlesztése című KMR-12-0074-es pályázat. A projekt a Vichem Chemie Kutató Kft. vezetésével a SE. I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, az SE Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet, az MTA Enzimológiai Intézete, valamint a Pharma-Trend Kft. részvételével valósul meg.

Ebben a cikluban az előző munkaszakasz eredményeire támaszkodva folytatódik a vesefibrózisban releváns célpontok azonosítása, valamint a kiválasztott hatóanyagoknak az első munkafázis során beállított in vitro és in vivo modelleken való tesztelése. Ugyancsak vizsgáljuk a hatóanyagoknak a fibroblasztok proliferációjára, illetve kollagén termelésére kifejtett hatásait.

Zajlik a ROCK-1 kináz enzim klónozása és expressziója is. Ez a többdoménes fehérje is mint target fehérje jelenik meg a vesefibrózis patofiziológiájában. A fehérje rekombináns előállítása során kísérletek folynak a fehérje teljes hosszúságban történő expressziójára, valamint csak az aktivitásért felelős kináz domén önálló expressziójára is. Az expressziós vektor a korábbi munkaszakaszban a Pharma-Trend Kft. által előállított kettős jelöléssel ellátott vektor, amely lehetővé teszi a degradációs termékek elválasztását az intakt fehérjéktől.

A Vichem Chemie Kutató Kft.-ben folytatódik a vesefibrózisban releváns molekuláris célpontok azonosítása. Megkezdődik a már azonosított célpontok előállítása és a cég molekulakönyvtárának szűrésére alkalmas in-vitro esszék beállítása, miközben új gátlószereket tervezése és előállítása történik e célpontok ellen.

2013 december 18.

Új kinázgátló hatóanyagok fejlesztése kezdődik KTIA támogatással (KMR_12-1-2012-0074)

A Semmelweis Egyetem részvételével létrehozott konzorcium 234 248 237 forintot nyert a Piacorientált kutatás-fejlesztési tevékenység támogatása című pályázati kiíráson. A Kinázgátló hatóanyagok fejlesztése vesefibrózis és diabéteszes nefropátia kezelésére című projekt megvalósítására a KMR_12-es projekt keretében nyílik lehetőség. A Kutatási és Technológiai Innovációs Alap támogatásával induló, 318 870 430 forint összköltségvetésű projektnek az új hatóanyagok tesztelésén túl további célja egy piacképes, szabadalmaztatható szerkezeteket tartalmazó kinázgátló vegyületcsalád kifejlesztése is.

A Vichem Chemie Kutató Kft. vezetésével alakított konzorcium tagjai közé több nagynevű intézmény sorakozott fel a közös cél érdekében: így az SE I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, az SE Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet, az MTA Enzimológiai Intézete valamint a Pharma-Trend Kft. A résztvevők már hosszú évek óta foglalkoznak a világszerte aggasztó méreteket öltő krónikus veseelégtelenség problémájával, illetve kinázgátló hatóanyagok tesztelésével, fejlesztésével.

Projektjük alapját a Vichem Chemie Kutató Kft. által az elmúlt évtizedek során folyamatosan fejlesztett “Nested Chemical Library™ (NCL)” technológia képezi. Az NCL könyvtár több mint 110 alapváz és több mint 600 alapstruktúra köré szerveződik, ezáltal a gyógyszerkutatásban jelenleg a világon elérhető legdiverzebb kináz gátló könyvtár. Az elnyert támogatás segítségével az NCL könyvtárból kiindulva olyan molekulák fejlesztését tervezzük, melyek hatásosak a cukorbetegség szövődményeként kialakuló krónikus veseelégtelenség kezelésére. Célunk a Vichem Chemie Kutató Kft. által kifejlesztett kinázgátlók közül vezetőmolekula kiválasztása és gyógyszerhatóanyag irányú továbbfejlesztése, a veseelégtelenség kapcsán kialakuló szöveti fibrózis gátlása, illetve a csökkent vesefunkció normalizálása. Tervezzük a legjobb hatású vegyületcsaládok szabadalmi bejelentését és preklinikai dossziéjának összeállítását.

A krónikus veseelégtelenség incidenciája az elmúlt 15 év során megötszöröződött, és a jövőben a legoptimistább becslések szerint is mintegy évi 17 millió új esettel számolhatunk. A szöveti fibrózis mechanizmusa a kiváltó hatástól és többnyire az érintett szervtől is független, ezért munkánk nemcsak a vesefibrozis, hanem az egyéb szervekben előforduló fibrotikus folyamatok kezelésére is alkalmas lehet. A jelen pályázat sikere célzott terápiás gyógyszerhatóanyag kifejlesztését és piacra kerülését jelentheti a krónikus veseelégtelenség terápiájához.

2013 június

Vichem Chemie Kutató Kft.
Cím: 1022 Budapest, Herman O.u.15.
E-mail: info@vichem.hu
vichem.hu/KMR_12.html
wwww.ujszechenyiterv.gov.hu